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多發性骨髓瘤

血液腫瘤科 宋詠娟主任

 

簡介

多發性骨髓瘤是一種源自漿細胞的惡性腫瘤,若單獨發生於某一軟組織或單一骨骼時,稱為漿細胞瘤(plasmacytoma) 但多數狀況下骨髓瘤細胞會蔓延到許多骨頭引起病痛,這時我們稱之為多發性骨髓瘤。臨床上常表現出骨骼的破壞、腎衰竭、貧血及高鈣血症。目前這個疾病雖仍無法治癒,但近年來不斷有新藥問世,因此不論在併發症的治療或疾病本身的治療都有相當多的進步。

 

流行病學

目前並沒有特殊的原因被認為與多發性骨髓瘤有明確的關係,但暴露於過多的放射線或一些化學物質如甲苯、福馬林、染髮劑、塗料等有可能引發此疾病,至於遺傳方面則尚未有充足證據顯示那些染色體異常與此病有關。多發性骨髓瘤在台灣並不是一非常常見的癌症,但因近年治療藥物大幅進步,臨床上受到注意,因此新診斷者逐年上升,發病率在血液及淋巴系統惡性腫瘤中僅次於惡性淋巴瘤;在美國佔所有惡性腫瘤之1%,其中以非洲裔之黑人較多,男性多於女性,發病率從五十歲以後隨年齡增加而增高,在美國平均發病年齡男性68歲,女性70歲,所以是一屬於好發於老年人的疾病。

 

臨床症狀

20%的病人診斷時完全無症狀,僅是在一般常規檢查中無意發現,大部分病人則以各式症狀表現。最常見的症狀為骨頭疼痛,尤其是脊椎骨折或肋骨溶骨性病變造成的疼痛為多見。其他症狀包括貧血、高鈣血症、重複性感染及腎功能異常等。約60%多發性骨髓瘤的病人出現貧血症狀,此貧血起因於骨髓空間為骨髓瘤細胞所佔據,因此降低造血功能,而當腎功能惡化時貧血也將更進一步惡化。在新診斷的病人當中約有20%有高鈣血症,其成因主要是因為漸進性骨骼破壞使鈣離子游離出來,另外病人因骨頭痛不敢動而長期臥床,使得高鈣血症更厲害。當病人發生噁心、倦怠、神智異常、多尿、便秘時就要懷疑發生高鈣血症了。約有20%的病人在發病時就有腎衰竭現象,另有20%病人在疾病進行的過程中發生腎衰竭。其發生的原因為免疫球蛋白的輕鍵(Bence Jones protein)由腎絲球過濾後在腎小管內沉澱引起腎臟病變,而有時輕鍵在腎臟腎絲球,間質組織,血管周圍沉澱形成類澱粉樣病變也會破壞腎功能,此外高鈣血症、脫水,感染也是造成腎功能惡化的原因之一。多發性骨髓瘤的病人因正常的免疫球蛋白分泌不足、白血球減少、長期臥床不動以及化學治療會使得抵抗力降低,因此常會得到細菌、病毒及黴菌的感染。

 

診斷方法

診斷多發性骨髓瘤的標準包含了骨髓漿細胞增多(至少10%)、血清或尿液中呈現單株免疫球蛋白病變以及終端器官損傷。所謂終端器官損傷包括高鈣血症、腎衰竭、貧血及骨骼的病變。在極少的情況下有些病人體內無法找到單株球蛋白但符合所有其他的診斷標準,則可規類為不分泌型骨髓瘤。

疾病初步的評估包括骨髓檢查、全血球計數、血液生化檢查(包括腎功能、鈣、血清白蛋白、球蛋白、乳酸去氫脢、尿酸等)、血清蛋白電泳分析、免疫固定電泳分析、免疫球蛋白定量測驗、收集24小時尿液作尿蛋白電泳分析及免疫固定電泳分析、β2微小球蛋白及骨骼X光檢查。血清蛋白電泳分析可測出血液中確有不正常之單株球蛋白存在,免疫固定電泳分析幫助鑑定此骨髓瘤細胞分泌何種免疫球蛋白,免疫球蛋白的定量可測出不正常的免疫球蛋白含量增加而正常的免疫球蛋白含量減少。免疫球蛋白的輕鍵排入尿液因此可在尿中驗到Bence Jones 蛋白。β2微小球蛋白的增加及血清白蛋白降低;染色體檢查顯示第13對染色體缺失或有第4及14對染色體轉位或第14及16對染色體轉位;骨髓內微小血管濃度增加;漿細胞標記指數增加;骨髓漿母細胞增加及周邊血出現漿細胞均代表預後不佳。

 

分類

根據骨髓瘤細胞所分泌的單株蛋白種類又可分為IgG(50-60%),IgA(19-22 %),Light chain(17-25%),IgD(1-2%),IgE(<1%)。

 

分期

舊的分期系統Durie-Salmon分期系統。第一期 (低癌細胞含量)應符合下列所有條件:血紅素>10g/dL,血清鈣<12mg/dL,X光正常或僅單一漿細胞瘤,低單株蛋白產量( IgG<5g/dL ,IgA<3g/dL,尿液輕鍵蛋白<4g/day),第三期(高癌細胞含量)應符合下列任一項:血紅素<8.5g/dL,血清鈣>12mg/dL,X光有多發性溶骨性病變,高單株蛋白產量(IgG>7g/dL,IgA>5g/dL,尿液輕鍵蛋白>12g/day),第二期(中癌細胞含量):非第一、第三期。另外根據腎功能之好壞每一期又再分A及B期。血清肌酐酸值<2.0mg/dL為A,血清肌酐酸值>2.0mg/dL為B。現在的分期多採國際分期系統(International Staging System),以血清白蛋白及β2微小球蛋白將疾病分為三期,此分期系統較能充分反應疾病預後。第一期為血清白蛋白≧3.5g/dL且β2微小球蛋白<3.5μg/mL;第三期為β2微小球蛋白≧5.5μg/mL;不屬於第一或第三期者為第二期。

 

治療

當病人雖診斷出疾病但卻完全沒有明顯的症狀時可以先暫時觀察,提早治療並不會帶來好處。等疾病進行的徵兆如單株球蛋白增加、貧血、倦怠、壓迫性骨折、高鈣血症、腎衰竭出現時,全身性的治療就應開始進行。早期最常用的化學治療為melphalan加prednisone (M+P),此種治療雖療效不錯,但有效的反應時間仍不夠長,往往在一段時間後又再復發。VAD是另一種化學治療的組合,早年常用於已腎衰竭或對M+P失敗者,但現在因新且有效的藥物問世已較少使用。Thalidomide(賽得膠囊)早在1960年代被用於孕婦之鎮定劑,後來因致胎兒畸型而下市,之後僅用於免疫調節。1990年代以後腫瘤血管新生理論漸被重視,Thalidomide再度被用於腫瘤治療,在多發性骨髓瘤方面有顯著之效果。因此Thalidomide常被用於第一線或第二線的治療。近年來腫瘤治療在標靶治療方面蓬勃發展,美國FDA於2003年核准一種標靶藥物protesome抑制劑Bortezomib上市用於治療復發之晚期多發性骨髓瘤,又大幅增加了治療的機會,因許多臨床試驗證實了其療效,Bortezomib已進一步提前到初診斷時就可使用,其主要之副作用在於神經毒性,經修改給藥途徑為皮下注射後,已大幅改善了這方面的副作用,而健保局現在已開放作為第一線用藥。Thalidomide改良後新一代的藥物Lenalidomide關於已研發出多種多發性骨髓瘤的新藥,其中Pomalidomide已獲得健保核准用於Lenalidomide使用後病情惡化者。此外尚有Carfilzomib、Ixazomib、Daratumumab都已在國內上市,相信不久的將來多發性骨髓瘤的病人即可使用這類藥物了。若病人在經過化學治療或標靶治療後能得到緩解,可考慮以較低毒性之藥物作維持性治療,直到疾病復發或者接受自體幹細胞移植以延長其疾病之緩解期。當疾病不能以一般的化學治療或標靶治療控制時,在病人的年紀及身體狀況許可下可考慮骨髓根除性治療並輔以造血幹細胞的移植。

放射治療在疾病的治療過程中也扮演相當重要的角色。當病人以漿細胞瘤發病時,通常不需要全身性之化學治療或標靶治療,僅需針對疾病部位給予放射治療,就可獲得很好的治療效果。放射治療也可以改善骨骼的疼痛,減少止痛劑的使用,增加病人的活動能力。另外當病人有脊髓壓迫時,放射治療合併類固醇的投予也能迅速的緩和症狀。此外多發性骨髓瘤的治療還包括了治療疾病引起的併發症如以Bisphosphonate治療骨質疏鬆及高鈣血症;血漿置換術治療血液高黏稠度症候群;及積極有效的治療感染及貧血等。

 

總結

多發性骨髓瘤是一發生於老年人且不易治癒的疾病,早期的統計20%於發病一年內死亡,另有20%存活超過五年。第一期的病人預後最好,第三期的病人預後最差若不治療平均存活僅七個月。但近年來不論在藥物治療方面或支持性療法方面多所進步,病人的存活也大幅改善。對照以往新診斷多發性骨髓瘤時醫師多以保守的方式治療這個屬於老年人的疾病,現在新診斷的病患醫師都是以非常積極的態度給予最佳的支持性療法,配合健保提供之新的標靶藥物來做治療,相信不久的將來,國人多發性骨髓瘤病人的存活必能大幅改善。

 


更新時間:2020/2/14